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Quando um acidente aéreo ocorre em Boston, matando todos os passageiros e a tripulação de forma chocante, a agente especial do FBI Olivia Dunham é chamada para investigar. Depois que seu parceiro, o agente especial John Scott, quase morre durante a investigação, Olivia procura desesperadamente por ajuda e acaba conhecendo o Dr. Walter Bishop, considerado o Einstein da nossa geração. Só há um problema: Walter esteve internado em uma clínica psiquiátrica pelos últimos 17 anos e a única forma de questioná-lo é pedindo ajuda a Peter Bishop, o estranho filho de Walter.